Аврора писал(а):
vladkristal писал(а):
наверное, если Бог дает ребенка, то НИКАКОЙ метод не поможет
мне проще, пью таблетки, и дается мне тогда, когда сама захочу, ттт. Иб с математикой у меня все сложно
Не всегда таблетки - это проще, у всякой "химии" есть свои негативные последствия:
Оральные гормональные контрацептивы (ОГК)
Глуховец Б.И. - доктор медицинских наук, акушер-гинеколог, патологоанатом, зав. ЦО ЛОДПАБ; Глуховец Н.Г. – кандидат медицинских наук, начальник ЛОДПАБ;
1. Общая характеристика ОГК
В настоящее время с целью контрацепции используются главным образом комбинированные гормональные препараты, которые имеют в своей основе синтетические эстрогены (этинилэстрадиол и его 3-метиловый эфир местанол). К ним присоединяются производные прогестерона и тестостерона. К препаратам тестостерона относятся норстероидные соединения, из которых особенно эффективным является норгестрел, входящий в состав многих контрацептивов.
2. Влияние ОГК на репродуктивную систему женщин
Синтетические эстрогены и гестагены, как и их естественные аналоги (эстрадиол и прогестерон), оказывают прямое воздействие на гипоталамические центры регуляции и опосредованное – на яичники, маточные трубы, матку, влагалище и молочные железы.
2.1. Влияние ОГК на гипоталамус и аденогипофиз
В основе контрацептивного эффекта синтетических гормональных препаратов лежит усиление обмена опиоидных нейропептидов (дофамина) в гипоталамической области головного мозга, что ведет к торможению секреции рилизинг-факторов (FSH-RF и LH-RF). В итоге происходит снижение, а затем и подавление циклических подъемов уровня гонадотропных гормонов гипофиза – фоллитропина и лютропина (FSH и LH) с одновременным нарушением ритма их функционального взаимодействия.
Отмеченные изменения весьма близки по своей сущности к тем функциональным изменениям гипоталамо-аденогипофизарной системы, которые возникают в случае развития беременности. Однако при этом следует заметить, что естественная беременность продолжается 9 месяцев, а состояние искусственного подавления циклической деятельности гипоталамуса и аденогипофиза может продолжаться многие годы. В итоге возникает опасность запредельного торможения центральной регуляции овариально-менструального цикла, которая может сохраняться и после прекращения приема ОГК.
2.2. Влияние ОГК на яичники
Результатом подавления циклической гормональной активности гипоталамо-аденогипофизарной системы является задержка созревания фолликулов и предотвращение выхода овоцитов из яичников. Одновременно тормозиться из гормональная активность в связи с дегенеративными изменениями зрелых фолликулов и прекращением формирования желтых тел.
Длительная искусственная гипофункция яичников обуславливает развитие инволюционных изменений, сходных с процессом возрастной инволюции половых желез у постменопаузальных женщин. Яичники уменьшаются в размерах в связи с уменьшением числа кистозных фолликулов и разрастанием фиброзной ткани в строме и оболочке. Однако, в отличие от истинной возрастной инволюции, в яичниках женщин детородного возраста присутствуют в довольно большом количестве их овуляторно-гормональной функции после прекращения приема ОГК.
По данным многих литературных источников, даже после многолетнего применения ОГК в яичниках могут определяться отдельные третичные фолликулы. Однако в них постоянно отмечаются дистрофические изменения с наличием крупных липидных скоплений и лизосомоподобных гранул в цитоплазме гранулезных и текалютеиновых клеток. Кроме того, отмечаются распространенные атретические изменения, которые касаются даже примордиальных фолликулов. В них при длительном применении ОГК происходит нарастающее утолщение базальной мембраны, что снижает перспективы нормального созревания овоцитов [Mestverdt W., Kransfelder D., 1980 ]. Отмеченные инволюционные изменения в значительной мере связаны с редукцией капиллярного русла и отсутствием овуляторной гиперемии яичников.
Дегенеративные изменения примордиальных фолликулов, связанные с многолетним нарушением гормонального баланса в системе «яичники – аденогипофиз – гипоталамус» могут иметь серьезные негативные последствия. В частности, по данным G.Dallendach-Hellveg (1980), у женщин со спонтанным выкидышем, развившимся в течение 6 месяцев после прекращения приема ОГК, частота хромосомных аномалий плодного яйца многократно превышает контрольную группу наблюдений. При большем промежутке времени, прошедшем после прекращения ОГК, сохраняется опасность более поздних выкидышей или преждевременных родов в связи с патологическим развитием плаценты.
По нашим данным, в связи с неритмичным приемом или вскоре после прекращения использования ОГК возможно также развитие яичниковой беременности в связи с нарушением механизма выброса зрелой яйцеклетки. В подобных случаях эктопическая беременность может маскироваться клинической картиной овуляторной апоплексии и выявляться лишь при тщательном микроскопическом исследовании свертков крови, извлеченных из брюшной полости в ходе оперативного вмешательства.
2.3. Влияние ОГК на маточные трубы
Воздействие комбинированных ОГК на маточные трубы проявляется подавлением пролонгированных реакций эпителия эндосальпинкса с формированием пролонгированной фазы секреторной трансформации. Это выражается снижением высоты (до 16-18 мкм) и удельной плотности эпителиального пласта с увеличением относительного количества зрелых безресничных клеток, которые выбухают над поверхностью и подвергаются частичному разрушению в процессе апокриново-голокриновой секреции. Одновременно меняется перистальтическая активность маточных труб в сторону торможения (при приеме монофазных ОГК) или усиление (при приеме двух- или трехфазных ОГК). В связи с этим в случае прекращения или неритмичного приема монофазных ОГК возможно развитие внематочной беременности, обусловленной замедленным транспортом бластоцисты.
2.4. Влияние ОГК на эндометрий
В связи с описанными выше изменениями яичников при длительном применении комбинированных ОГК органы мишени репродуктивной системы переводятся с режима естественной гуморальной регуляции на «искусственную стимуляцию» синтетическими половыми гормонами.
В частности со стороны слизистой оболочки тела матки это вызывает ряд извращенных реакций в процессе циклических структурно-функциональных изменений. При этом, прежде всего, происходит укорочение фолликулярной фазы, в связи с чем соответствующие изменения железистых структур не выходит за пределы средней или даже ранней стадии пролиферации, характерных для нормального развития эндометрия. Отсутствие адекватной эстрогенной стимуляции эндометрия закономерно влечет за собой неполноценную секреторную реакцию во второй фазе искусственно созданного менструального цикла, что документируется следующими морфологическими признаками:
* неравномерным развитием секреторных изменений в строме и железистых криптах с опережающей децидуальной реакцией стромального компонента;
* нарушением формирования спиральных артериол, которые нередко подменяются сетью полнокровных синусоидных капилляров, особенно развитых в поверхностных слоях эндометрия;
* относительной полноценностью децидуальной трансформации стромальных клеток (при высоких дозах синтетических прогестинов);
* нефункционирующим или гипопластическим видом железистого эпителия;
* расширением просвета железистых крипт вплоть до появления кистозных структур.
При многолетнем применении комбинированных ОГК происходит редукция рецепторного аппарата эндометрия, что ведет к нарастающим атрофическим изменениям с уменьшением размеров железистых крипт, угнетением пролиферативной и секреторной активности выстилающего их эпителия. При этом, как отмечает Е.П.Калашникова (1994): «Цилиндрические клетки эпителия становятся низкими, гликоген и кислые мукополисахариды отсутствуют или обнаруживаются лишь их следовая реакция. Ретикулиновые волокна имеют вид грубых спиралей. При далеко зашедших изменениях эндометрий представляет собой фиброзную ткань, в которой различимы лишь отдельные мелкие железы с узким просветом». Совершенно очевидно, что при этом трудно рассчитывать на структурно-функциональную реставрацию эндометрия после прекращения приема синтетических гормонов.
В тех случаях, когда необратимые атрофические изменения эндометрия еще не наступили, быстрое наступление беременности (в течение двух – четырех месяцев) после отмены ОГК, как правило, осложняется ранним самопроизвольным выкидышем в связи с неполноценной гравидарной трансформацией эндометрия, что нередко сочетается с гиперплазией ворсинчатого хориона, обусловленной хромосомной патологией трофобласта.
2.5. Влияние ОГК на шейку матки
Шейка матки под воздействием ОГК подвергается своеобразным изменениям, степень выраженности которых коррелирует с концентрацией прогестагенного компонента и сроком применения гормональных контрацептивов.
Как известно, прогестагены (особенно их синтетические аналоги) обладают значительным пролиферативным потенциалом в отношении слизистой оболочки цервикального канала. В случае длительного употребления ОГК это, как правило, приводит к аденоматозной (микрогландулярной, «атипической») гиперплазии эндоцервикса (АГЭ) в сочетании с избыточной пролиферативной реакцией резервных клеток [Czernobilsky D., 1980].
Микроскопическая картина подобных патологических процессов имеет вид мультицентрических аденоматозных очагов, которые представлены тесно расположенными железистыми или тубулярными структурами, выстланными мономорфным кубическим или уплощенным эпителием с небольшим количеством муцина. Фигуры митотического деления обычно отсутствуют. Ядрышки не выражены. Строма компактная или содержит элементы острого или хронического воспалительного инфильтрата. Описанные изменения имеют определенное сходство с явлением «физиологического гравидарного эндоцервикоса», нередко возникающего в связи с нормально развивающейся беременностью. В последнем случае, в отличие от АГЭ, отмечается значительное расширение просвета новообразованных цервикальных желез в сочетании с интенсивной секрецией муцина.
При развитии на фоне АГЭ хронического цервицита возникает реальная опасность формирования истмико-цервикальной недостаточности, которая может помешать вынашиванию беременности после прекращения приема ОГК.
Доброкачественный характер АГЭ подтверждается отсутствием признаков клеточного атипизма, низким пролиферативным потенциалом новообразованного железистого эпителия, отсутствием признаков инвазивного роста и регрессивными изменениями после отмены ОГК.
Дифференциальная диагностика АГЭ со светлоклеточной (мезонефроидной) аденокарициномой шейки матки основывается на исключении соответствующих признаков злокачественного опухолевого роста: выраженного тканевого и клеточного полиформизма, повышенного митотического режима, присутствия ядрышек в большинстве эпителиальных клеток, наличия характерных светлых и выскальзывающих клеток. Кроме этого, цитоплазма эпителиоцитов, образующих светлоклеточную аденокарциному, заполнена гликогеном и не содержит муцина, в то время как при АГЭ гликоген в клетках отсутствует, но зато почти всегда определяются признаки муцинозной секреции.
Клинически АГЭ нередко расценивается в качестве железистого эктропиона, железистой псевдоэрозии или железистого полипа шейки матки, и лишь после прицельного биопсийного исследования пораженных участков шейки матки устанавливается истинная природа патологического процесса.
Механизм аденоматозного эффекта синтетических прогестинов заключаются в стимуляции железистой трансформации резервных клеток, которые в отсутствии экзогенных гормонов, как правило, постепенно подвергаются сквамозной метаплазии. Нарушение дифференцировки резервных клеток под воздействием длительного применения ОГК создает морфогенетическую основу для развития диспластических изменений в эпителии влагалищной порции шейки матки.
По мнению некоторых авторов [Shauder H. Et al., 1980], гормональные контрацептивы с повышенным содержанием синтетических гестагенов посредством сочетанного хронического воспаления и пролиферативных изменений эндоцервикса способствуют более частому развитию предраковых изменений шейки матки – дисплазии и рака in situ.
2.6. Влияние ОГК на влагалище
Влагалищный эпителий реагирует на длительный прием ОГК прекращением циклического созревания поверхностных эпителиоцитов и относительным истончением эпителиального пласта. Подобное состояние, которое нередко сочетается с активной сексуальной жизнью женщин, способствует развитию дисбактериоза или бактериального вагиноза, а также различных по виду инфекционного возбудителя вульво-вагинитов, включая гарднереллёзные, стрептококковые, стафилококковые, гонококковые и др. разновидности. Кроме этого, в группе женщин, систематически употребляющих ОГК, отмечаются повышенная инфицированность урогенитальной системы микоплазмами, хламидиями, вирусом герпеса и другими возбудителями, передающимися половым путем. Весьма характерным проявлением вагинального дисбактериоза являются также упорные кандидозные воспалительные процессы, которые нередко рецидивируют, несмотря на самые современные схемы лечения.
Разрушение антимикробной защитной системы влагалища, возникающее под влиянием синтетических прогестинов, нередко влечет за собой развитие хронического цервицита. Это в значительной мере усугубляет описанную выше картину аденоматозной гиперплазии эндоцервикса и определяет необходимость постоянного гинекологического наблюдения за данным контингентом пациенток с высокой онкологической настороженностью.
Кроме инфекционной патологии, вор влагалище под воздействием ОГК может произойти активизация предшествующих очагов аденоза. При этом возникают обширные разрастания микроаденоматозных структур в области сводов, что может вызывать клиническое подозрение в отношении злокачественного опухолевого роста. Однако подобные изменения, как правило, сочетаются с аналогичным процессом в области влагалищной порции шейки матки, не имеют соответствующих признаков клеточного и тканевого атипизма, не проявляют признаков инфильтрационного роста и исчезают после прекращения приема ОГК.
2.7. Влияние ОГК на молочные железы
Морфологические изменения, вызываемые ОГК в молочных железах женщин, довольно разнообразны, но, в основном, включают в себя увеличение размеров долек в связи с расширением и пролиферацией ацинусов, увеличением секреторной активности и укрупнением ацитарных клеток, а также в связи с отеком стромы. Эти изменения могут быть фокальными, диффузными или же полностью отсутствуют.
В тоже время большинство комбинированных ОГК подавляют лактацию посредством супрессии гипоталамического пролактин-ингибирующего фактора и лишь в отдельных наблюдениях могут сопровождаться нагрубанием молочных желез, галактореей и хроническим ретенционным маститом.
3. Влияние ОГК на другие органы и системы женского организма
Синтетические стероидные гормоны, входящие в состав комбинированных ОГК, кроме яичников и репродуктивных органов-мишеней, оказывают определенное влияние также на другие органы и системы женского организма, в частности на периферические эндокринные железы, печень, мочевыделительную систему и т.д. имеющиеся по этому поводу сведения имеют довольно разрозненный характер. В обобщенном варианте они включают в себя следующие данные о состоянии здоровья женщин, длительно применяющих гормональные контрацептивы.
* Непостоянное повышение уровней йодсвязывающего протеина и тироксинсвязывающего глобулина в плазме крови.
* Повышение содержания альдостерона в плазме крови в первые 2-3 месяца приема ОГК.
* Увеличение содержания меди, цинка и железа в сыворотке крови.
* Повышение уровней макроглобулинов, трансферрина, альбумина и иммуноглобулинов.
* Непостоянное повышение уровня глюкозы и инсулина в крови с реальной возможностью развития резистентности к инсулину.
* Наклонность к повышению артериального давления.
* Возрастание свертывающей активности крови в связи с дефицитом антитромбина III, сочетающимся с увеличением содержания протромбина, проконвертина, антигемофильного глобулина и некоторых других свертывающих факторов крови.
* Наклонность к повышению в сыворотке крови липопротеидов низкой плотности и снижению липопротеидов высокой плотности.
* Нарушения уродинамики, способствующее развитию инфекционных заболеваний мочеполовой системы.
4. Основные осложнения и побочные эффекты ОГК
Самые опасные осложнения синтетических гормонов, применяемых с противозачаточной целью, связаны с нарушением свертывающей системы и изменением соотношения липопротеидов крови. Среди их последствий наибольшее клиническое значение имеют:
* тромбоз вен нижних конечностей,
* ишемическая болезнь сердца,
* сосудистая патология головного мозга.
Тромбоз вен нижних конечностейнередко сочетается с тромбозом мелких вен клетчатки малого таза, а также геморроидальных вен, что имеет соответствующие клинические проявления и представляет серьезную угрозу для жизни в связи с возможностью разнообразных тромбоэмболических осложнений.
Тромбоэмболия основного ствола легочной артерии, как правило, заканчивается летальным исходом, в отличие от этого, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии в соответствии с объемом и калибром закупоренных сосудов может стимулировать картину сердечной или бронхиальной астмы, вызывать внезапное кровохаркание и отек легких, осложняться развитием геморрагического инфаркта и пневмонии и т.д.
По данным Серова В.Н. и Паукова С.В. (1998), среди женщин, пользующихся противозачаточными таблетками, риск развития тромбоэмболитических осложнений в 3-6 раз выше, чем у тех, кто ими не пользуется. Степень риска является наивысшей в первый год применения оральных контрацептивов и сохраняется некоторое время после прекращения их применения.
Ишемическая болезнь сердца также имеет довольно вариабельные клинические проявления, начиная от незначительных приступов стенокардии и кончая распространёнными инфарктами миокарда. При этом следует иметь в виду, что в репродуктивном возрасте инфаркты миокарда обычно возникают лишь у тех женщин, у которых наряду с ОГК имеются другие факторы риска по развитию ишемической болезни сердца.
В некоторых случаях некорректный приём ОГК молодыми женщинами может обусловить их внезапную смерть в связи с острой коронарной недостаточностью.
Сосудистая патология головного мозга является одним из наиболее характерных осложнений, связанных с приёмом ОГК. Данная патология чаще всего бывает обусловлена нарушением тонуса мозговых сосудов. Это, прежде всего, находит отражение в развитии головных болей типа мигреней, которые нередко протекают в виде гемикрании и могут сопровождаться односторонней потерей болевой и тактильной чувствительности, сужением полей зрения, затруднением речи, дисфагией, коллаптоидным состоянием, головокружением и т.п.
Ещё более грозным вариантом болезни является тромбоз мозговых сосудов с развитием инфарктов головного мозга и субарахноидальных кровоизлияний. При этом даже при отсутствии каких-либо дополнительных факторов риска (курение, артериальная гипертензия и т.д.) частота развития инсультов у женщин, применяющих ОГК, в полтора раза выше, чем у женщин, не пользующихся гормональными контрацептивами [Серов В Д., Пауков СВ., 1998].
Основными факторами риска перечисленных тяжёлых осложнений ОГК, являются: высокая доза их эстрогенного компонента (свыше 50 мкг), старшая возрастная группа женщин (свыше 35 лет), курение, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолистеринемия. Среди перечисленных факторов наибольшим относительным риском смерти обладает курение (1:200) и приём ОГК курящими женщинами (1:16000), и некурящими старше 35 лет [Наtсher R.А. еt аl.,1990].
Кроме сосудистой патологии, применение ОГК опасно развитием осложнений, связанных с токсическим повреждением печени. Данное состояние раньше всего манифестируется анорексией, тошнотой, рвотой и появлением кожного зуда, к которым в более тяжёлых случаях присоединяются множественные кожные высыпания и желтуха с соответствующими изменениями уровней печёночных трансаминаз в крови. Отмеченные симптомы нередко бывают особенно выражены при хроническом персистирующем гепатите В, который в связи с этим является одним из главных противопоказаний для применения ОГК.
К числу менее значимых с точки зрения опасности для жизни побочных эффектов ОГК относятся: нарушения менструального цикла, психостенические реакции и различные дерматозы.
Нарушения менструального цикла выражаются в том, что менструации затягиваются, проходят тяжело и нерегулярно или не происходят вовсе, сопровождаются рвотой, головокружением, раздражительностью, головными болями и появлением избыточного веса.
При этом объектами наибольшего гинекологического внимания выступают пациентки с изнуряющими кровянистыми выделениями, а также женщины с внезапно развившимися маточными кровотечениями. Как отмечалось выше, в основе данной патологии лежит нарушение физиологической координации деятельности яичников в сочетании с неадекватной секреторной реакцией, диспластическими и атрофическими изменениями в эндометрии.
Полное прекращение менструальных кровотечений, которое иногда возникает на фоне приёма ОГК, имеет двойственное значение. С одной стороны, это освобождает женщину от многих неудобств и патологических процессов, связанных с ежемесячным маточным кровотечением. С другой стороны, развившаяся аменорея нередко связана с нарастающими атрофическими изменениями в эндометрии, что может быть причиной бесплодия после отказа от контрацептивных мероприятий. Оптимальным методом диагностики структурно-функционального состояния эндометрия в наблюдениях аменореи, обусловленной приёмом ОГК, является гистологическое исследование штрихового соскоба полости матки.
Психoстенические реакции. Закономерным осложнением приёма ОГК являются депрессивные состояния, которые вызываются нарушениями секреции нейропептидов в гипоталамических центрах. В частности, в патогенезе депрессии, обусловленной синтетическими стероидами, определённую роль может играть увеличение активности моноаминооксидазы в тканях головного мозга, что происходит под влиянием прогестинов и ведёт к дефициту возбуждающего влияния катехоламинов на психическое состояние женщин [Кlaiber Т.L. еt аl., 1987]. По другим данным, появление депрессии связано с нарушением обмена триптофана и недостатком пиродоксина (витамина В6), выявленных у 80% женщин, принимающих комбинированные ОГК [Мееrson J., Коhut L.F., 1988]. Отмеченные обстоятельства послужили основанием для назначения витамина В для профилактики и лечения депрессивных состояний, обусловленных ОГК.
Одним из компонентов общей депрессии, связанной с приёмом синтетических стероидных гормонов, является снижение либидо, что нередко существенно ограничивает сексуальную активность женщин. Развитию этого симптома может способствовать также угнетение секреции андрогенов в яичниках, возникающее под влиянием комбинированных ОГК.
Депрессия, как и любой другой побочный эффект ОГК, является обратимым состоянием, её симптомы обычно исчезают при отмене препарата, и на сегодняшний день установлено, что приём ОГК не связан с развитием хронических психозов.
К числу весьма неприятных осложнений ОГК (особенно первого поколения) с точки зрения их субъективного восприятия относятся различные дерматозы в виде гипертрихоза, угревой сыпи, себореи, хлоазм, телеангиоэктазий, узелковой эритемы, фотосенсибилизации и т.п. Отмеченные знаки избыточного влияния стероидных гормонов нередко служат основанием для прекращения приёма ОГК из-за эстетических соображений.
Перечисленные осложнения и побочные эффекты ОГК послужили основанием для разработки соответствующих клинических противопоказаний, среди которых основным считается беременность любого срока и наличие лактации на протяжении первых 6 недель после родов Отмеченное обстоятельство связано с возникающим при этом риском врождённых пороков развития, прежде всего касающихся головного мозга и репродуктивных органов, а также возможностью вирилизации плода женского пола при приёме производных 19-нортестостерона в ранние сроки беременности.
Убедительным доказательством трагических последствий неразумного применения стероидных гормонов является общеизвестный факт тератогенного воздействия синтетического эстрогена (диэтилстильбестрола), который при назначении беременным женщинам закономерно вызывает у их дочерей светлоклеточный (мезонефроидный) рак влагалища.
Вторую большую группу абсолютных противопоказаний составляют разнообразные сердечно-сосудистые заболевания. Среди них на первом месте стоят: гипертоническая болезнь 2А-3 степени (давление 180/110 мм рт.ст. и выше), ишемическая болезнь сердца, врождённые и приобретённые пороки сердца, патология сосудов головного мозга, в том числе мигрени), лёгочная гипертензия, заболевания венозных сосудов любой локализации, атерогенные нарушения липидного метаболизма.
Кроме этого, при назначении ОГК необходимо полностью исключить любые заболевания печени, которые могут нарушить метаболизацию стероидных гормонов и тем самым усилить их патогенный эффект. В первую очередь следует обращать внимание на наличие вирусного гепатита, симптоматической желтухи, синдрома Дюбина-Джонсона, синдрома Ротора, а также аденомы печени. В последнем случае прием ОГК, как правило, стимулирует опухолевый рост.
К числу абсолютных противопоказаний для назначения ОГК также относятся:
* заболевания крови и другие патологические состояния, связанные с нарушением свёртывающей системы;
* предоперационный и послеоперационный периоды;
* длительная иммобилизация конечностей;
* заболевания почек с нарушением их функций;
* прогрессирующий или длительно протекающий сахарный диабет с неврологическими и сосудистыми нарушениями;
* злокачественные новообразования яичников и половых органов;
* заболевания эндокринных органов;
* тяжёлые аутоиммунные заболевания;
* избыточная масса тела (свыше 30 %);
* курение в возрасте 35 лет и старше;
* рост менее 150 см.
К числу относительных противопоказаний относятся: менее выраженные клинические формы заболеваний сердечно-сосудистой системы, печен и почек, а также употребление наркотических веществ (в первую очередь кокаина), психические заболевания (в том числе алкоголизм), желчно-каменная болезнь (в период клинических проявлений), бронхиальная астма, эстрогензависймые доброкачественные опухоли. При этом сочетание двух и более относительных противопоказаний для приёма ОГК принято считать в качестве абсолютного основания для отказа от их назначения.
Источник: Влияние противозачаточных средств на состояние женского организма, Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., Спб., 1999 г.
http://www.r-komitet.ru/zdravie/z-z-008.htm#6