ЭКЗОГЕННЫЕ ГОРМОНЫ
Гормональный статус является фактором, определяющим риск многих злокачественных опухолей, прежде всего рака тела матки, яичников, молочной железы, простаты и яичка. Скорее всего, злокачественная опухоль развивается в результате повышенной (чрезмерной) гормональной стимуляции органа, нормальный рост, развитие и функция которого находится под контролем того или иного стероидного или полипептидного гормона.
С точки зрения возможного канцерогенного риска наибольший интерес представляют фармакологические гормональные препараты, получившие значительное распространение в мире, а именно оральные контрацептивы (ОК) и препараты, применяемые в качестве гормонзаместительной терапии при менопаузе. Меньший интерес представляют препараты, которые применяются для профилактики выкидышей, т.к. их использование в современной медицинской практике весьма ограничено. Тем не менее, первые данные о канцерогенности гормонов получены для диэтилстильбэстрола. нестероидного эстрогена, который широко применялся в 40-х гг. для профилактики выкидышей. Было показано, что дочки женщин, которые получали во время беременности диэтилстильбэстрол, часто заболевали светлоклеточным раком вагины. Частота этого заболевания достигала максимума в 20 лет, после чего риск снижался. Наиболее часто опухоль обнаруживалась у девочек, матери которых получали диэтилстильбэстрол на ранних стадиях беременности. Имеются также данные, указывающие на повышенный риск опухолей яичка у мальчиков, матери которых получали этот гормональный препарат.
Исследованию канцерогенного потенциала гормональных противозачаточных средств посвящено огромное количество работ. При оценке этих работ необходимо помнить, что предметом их изучения были разные типы ОК, состав которых менялся в течение всей истории их применения. Так называемые последовательные противозачаточные препараты, поставляющие в организм в течение 14-16 дней достаточно высокие дозы эстрогенов, а в последующие 5-6 дней комбинацию эстрогенов и прогестинов, были изъяты из продажи в конце 70-х гг., т.к. было показано, что они повышают риск рака эндометрия. Разработанные в последующие годы комбинированные ОК, которые содержат относительно низкие дозы эстрогенов и прогестинов, постоянно усовершенствовались в сторону снижения доз входящих в их состав гормонов и являются в настоящее время наиболее распространенной формой противозачаточных средств в мире. В отличие от последовательных ОК, комбинированные препараты не только не повышают риск рака тела матки, но обладают протективным эффектом. Эпидемиологические исследования показали, что у женщин, которые применяли комбинированные противозачаточные препараты, на 50% снижен риск рака тела матки. У женщин, которые получали этот тип контрацептивов более 6-10 лет, показатель ОР рака эндометрия был равен 0,2.
Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали, что применение комбинированных контрацептивов снижает риск эпителиальных опухолей яичника. Анализ эпидемиологических исследований показал, что показатель ОР у женщин, применявших эти препараты, снижен на 40%. Кроме того, применение ОК, скорее всего, снижает риск развития рака толстой кишки.
Влиянию применения комбинированных ОК на риск рака молочной железы посвящено большое количество работ. В нескольких эпидемиологических исследованиях было выявлено повышение риска рака молочной железы. На основании детального анализа этих эпидемиологических исследований было сделано заключение, что применение оральных контрацептивов связано с небольшим повышением риска развития рака молочной железы. Однако риск рака молочной железы быстро снижается после прекращения приема ОК.
Применение ОК, по всей видимости, также повышает риск развития рака шейки матки у HPV-положительных женщин. Наиболее убедительные результаты получены для интраэпителиального рака. Во всех эпидемиологических исследованиях выявлено повышение риска интраэпителиального рака у женщин, применявших оральные контрацептивы, а в большинстве из них величина ОР зависела от длительности применения оральных контрацептивов. Необходимо отметить, что у женщин, применяющих оральные контрацептивы, повышен риск и аденокарциномы цервикального канала – опухоли, заболеваемость которой, в отличие от плоскоклеточного рака шейки матки, имеет тенденцию роста у молодых женщин.
Длительное применение оральных контрацептивов, скорее всего, повышает риск печеночно-клеточного рака и аденомы печени.
Как известно, ОК применяются уже более 40 лет, и в течение всего этого времени они постоянно усовершенствуются. Однако до сих пор не существует абсолютно безопасных с точки зрения канцерогенного риска препаратов. Все это указывает на необходимость сокращения срока (длительности) их применения.
Гормонозаместительная терапия получила широкое распространение в США в 70-х гг. Однако выяснилось, что женщины, получавшие это лечение, часто заболевали раком тела матки. В 80-х гг. на смену препаратам, содержащим только эстрогены, пришли т.н. циклические препараты, которые содержат эстрогены и прогестерон. В настоящее время интерес с точки зрения возможного канцерогенного риска представляют именно эти препараты. Добавление прогестерона к эстрогенсодержащим препаратам привело к снижению связанной с эстрогенами митотической активности эндометрия и соответственно риска рака эндометрия.
Гормонозаместительная терапия повышает ОР рака молочной железы. Однако через 5 лет после завершения приема этих препаратов ОР рака молочной железы снижается до нормального. Эпидемиологическое исследование, в котором изучались 52 тыс. больных раком молочной железы и 108 тыс. здоровых женщин, выявило повышение риска рака молочной железы у женщин, принимавших комбинированные препараты, содержащие эстрогены и прогестины.
Рандомизированное контролируемое исследование здоровья женщин, в котором участвовали 16 тыс. женщин, половина которых получала комбинированные эстроген-прогестинсодержащие препараты, показало, что применение этих препаратов более 7 лет приводит к 24%-ному повышению риска рака молочной железы. Аналогичные данные получены и в других рандомизированных контролируемых исследованиях, комбинированный анализ которых показал повышение риска рака молочной железы у женщин, получавших эстроген-прогестинсодержащие препараты. Прием этих препаратов, по-видимому, связан с повышенным риском рака яичника. Однако данных, подтверждающих эту связь, недостаточно.
Применение комбинированных эстроген-прогестинсодержащих препаратов снижает риск развития рака тела матки и толстой кишки.
В настоящее время продолжаются исследования в области создания препаратов с оптимальными дозами эстрогенов и прогестинов, которые снижали бы риск остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний и в то же время не вызывали бы повышения онкологического риска. На основании полученных эпидемиологических данных не рекомендуется длительное применение гормонозаместителыной терапии. Этот метод может быть рекомендован лишь для краткосрочного лечения симптомов климакса.